Горькая пилюля

30 сентября 2004 года, когда из продажи был отозван болеутоляющий препарат Vioxx, называют «днем начала фармацевтической революции». Вершится она в судах США, решения которых кардинально меняют картину рынка, стирая с лица Земли его нынешних лидеров – Pfizer и Merck.

Корпорация Merck, занимающая третью строчку в рейтинге фармацевтических компаний США, год назад прекратила продажу препарата Vioxx. Это популярное противовоспалительное и обезболивающее средство принимали более 80 млн человек в 80 странах мира. Новость была подобна грому среди ясного неба: столь масштабный отзыв не имел прецедентов в истории современной медицины. Годовые продажи препарата по итогам 2003 года превышали $2,5 млрд – по этому показателю Vioxx прочно входил в пятерку самых продаваемых лекарств в мире. Тысячи врачей рекомендовали его пациентам среднего и старшего возраста, поскольку он выгодно отличался от других противовоспалительных средств отсутствием опасных побочных эффектов.

Победа над болью

В 1828 году Йохан Бухнер, профессор фармации Мюнхенского университета, выделил из ивовой коры небольшое количество горького желтого порошка, который он назвал салицином (от латинского названия ивы – salix). Салицин эффективно снимал боль, однако использовать его в чистом виде было невозможно, так как он вызывал у пациентов сильнейшие желудочные боли. В 1853 году французский химик Шарль Федерик Жерард сумел нейтрализовать салицин, получив ацетилсалициловую кислоту. Немецкий химик Феликс Хоффман, повторивший открытие Жерарда, сумел убедить руководство компании Bayer в ценности этого средства, которое вскоре появилось на рынке под названием Aspirin.

В середине ХХ века был раскрыт механизм действия аспирина и других препаратов этого класса. Они блокируют выработку организмом фермента циклооксигеназы (ЦОГ), что позволяет нейтрализовать боль, но при этом провоцирует желудочные кровотечения. В 1987 году американский химик Дональд Янг установил, что ЦОГ – это не один, а два фермента, причем лишь один из них – ЦОГ-1 – отвечает за побочные эффекты. С этого момента все силы фармацевтической индустрии были брошены на разработку коксибов – веществ, способных селективно блокировать вторую часть фермента, ЦОГ-2. Первым препаратом нового поколения стал Vioxx от компании Merck, который был разрешен к применению в 1999 году. Вслед за ним на рынке появились Celebrex и Bextra, выпускаемые фирмой Pfizer.

Для Merck – в прошлом абсолютного лидера мирового фармацевтического рынка, утратившего свои позиции в 1990-х годах, – ставка на коксибы имела решающее значение. При годовом объеме продаж в $20 млрд в начале 2000-х годов, чистая прибыль компании не превышала $3 млрд. Merck, входившая в десятку крупнейших мировых компаний, по относительной прибыльности своего бизнеса числилась в отстающих. В последние годы у компании не было препаратов, продажи которых приносили бы значительную прибыль. Без таких «дойных коров» Merck приходилось сворачивать лабораторные исследования и отказываться от новых разработок. В бизнес-плане компании препарату Vioxx отводилась почетная роль локомотива, который должен был вытянуть Merck из трясины и вернуть ее в ряд лидеров фармацевтического рынка.

Новое лекарство позиционировалось как уникальное средство для купирования сильных болей, возникающих, например, при артритах. Основной упор в его продвижении компания делала именно на отсутствии побочных эффектов и противопоказаний: в США желудочные кровотечения, вызванные приемом противовоспалительных препаратов, являются причиной примерно 100 000 госпитализаций и 16 500 смертей в год. Производитель настаивал на том, что ему удалось создать лекарство, абсолютно безопасное для желудка.

Merck не экономила на продвижении своего нового изобретения: с 1999 года в стимулирование продаж Vioxx было вложено более $2 млрд. Значительная их часть пошла на масштабные клинические испытания препарата: его действие проверялось на 10 000 добровольцах.

Достаточно одной таблетки

Многие ученые с самого начала с недоверием отнеслись к шумихе, сопровождавшей появление новой панацеи. Американский доктор медицины Фитцджеральд в 1999 году выдвинул теоретическое умозаключение, что коксибы могут провоцировать дисбаланс в системе свертывания крови, что повысит риск тромбозов и связанных с ними нарушений сердечно-сосудистой деятельности, в первую очередь инфарктов и инсультов.

Крупномасштабное клиническое исследование препарата Vioxx, проведенное разработчиком, сразу же подтвердило его гипотезу. Смертность от острых сердечно-сосудистых патологий среди пациентов, принимавших препарат, составила 0,4%, что в 4 раза превышало показатели в контрольной группе. Именно тогда руководство Merck впервые попыталось передернуть факты, чтобы защитить репутацию своей будущей «дойной коровы». В интерпретации результатов исследования гигантский разрыв в показателях смертности объяснялся тем, что пациенты контрольной группы принимали кардиозащитный препарат напроксен. Корпорация шла ва-банк и готова была рисковать жизнями во имя шанса восстановить свои рыночные позиции.

Новые доказательства токсичности Vioxx появились год спустя после его выхода на рынок. Один из крупнейших мировых специалистов по теории клинических испытаний лекарственных средств Петер Юни утверждает, что уже в 2000 году данных о смертных случаях среди пациентов, принимавших данный препарат, было достаточно, чтобы немедленно отозвать его. Но Merck приложила все усилия, чтобы лекарство оставалось в продаже.

В феврале 2001 года риски побочных действий Vioxx обсуждались на заседании департамента США по контролю за оборотом продуктов питания и лекарств (FDA). Обеспокоенные эксперты FDA настаивали на повторных исследованиях, которые должны были установить влияние препарата на людей с ослабленной сердечно-сосудистой системой. Инициатива по непонятным причинам была спущена на тормозах: никаких предписаний со стороны регулятора Merck не получила, а добровольно подрывать уверенность потребителей в безопасности Vioxx, во что было вложено уже около $600 млн, она не собиралась.

Вместо этого в 2001 году производитель развернул широкомасштабную пропагандистскую кампанию. В авторитетных медицинских журналах выходили публикации под названиями вроде «Merck подтверждает благоприятный профиль сердечно-сосудистой безопасности Vioxx». Фирма спонсировала множество обучающих симпозиумов, стремясь опровергнуть «отдельные мнения» о токсичности препарата.

Merck также прибегала к угрозам и давлению на представителей научного сообщества, которые недостаточно громко восхищались достоинствами Vioxx. Доктор Джеймс Фрайс, глава медицинского колледжа Стэндфордского университета, рассказывал, что представители компании пригрозили «прервать карьеру» одного из его преподавателей, доктора Гуркирпала Сингха, если тот в своих лекциях не прекратит ставить под сомнение качество препарата. В научных кругах подобные методы не встретили понимания, и на репутации Merck расплылось грязное пятно.

В самой компании тем временем нарастало беспокойство: руководство не могло не знать о том, что Vioxx сотнями отправляет сердечников в больницы и на кладбища. В 2002 году в инструкции по применению препарата появилась осторожная рекомендация принимать средство только под контролем лечащего врача и указание о повышенном риске для людей с больной сердечно-сосудистой системой.

Осеннее обострение

Ни пропаганда, ни компромиссы не помогли Merck устоять против фактов медицинской статистики. За годы использования Vioxx почти у двадцати пяти тысяч человек, принимавших препарат, наблюдались инсульты или инфаркты. На территории США было зарегистрировано более 200 смертных случаев, связанных с побочными действиями этого лекарства. В 2004 году были опубликованы результаты независимого клинического исследования – APPROVE – которое окончательно подтвердило кардиотоксичность Vioxx. И сразу же после этого Merck наконец отозвала с рынка свой смертоносный «локомотив».

На волне скандала всплыли еще более неприятные для компании факты: газета Wall Street Journal опубликовала копии электронных писем, которыми обменивались менеджеры компании. Из этих материалов однозначно следовало, что руководство знало о проблемах с Vioxx, но предпочитало скрывать информацию от общественности. В одном из посланий, подписанных шефом исследовательского отдела Merck Эдуардом Школьником, сказано, что «препарат, безусловно, связан с высоким сердечным риском». В другом письме предлагалось скорректировать данные клинических испытаний, «исключив из них пациентов с зафиксированными сердечными проблемами, чтобы снизить конечную частоту побочных эффектов».

После появления разоблачительной статьи в Wall Street Journal рынок стал ожидать появления рекордных исков от пострадавших пациентов и их родственников. Еще до начала судебного преследования акции Merck упали на 10%, а агентство Standard and Poor's объявило о снижении кредитного рейтинга фирмы. Компания собирала штат высококлассных юристов и готовилась к бесконечной тяжбе с потребителями.

Первый классовый иск от имени более чем четырех тысяч пациентов адвокатам Merck удалось отклонить. Они убедили суд, что каждый из случаев должен рассматриваться отдельно, индивидуально устанавливая связь заболевания истца с приемом Vioxx. Иначе компания обанкротится на выплате компенсаций сутяжникам, ищущим легкой наживы.

Классовый иск был разбит на 4200 самостоятельных дел, но уже первое судебное решение по иску к Merck продемонстрировало, что компания обречена, и даже самые лучшие юристы ей вряд ли помогут. В конце августа 2005 года адвокат Марк Ланье, представлявший интересы Кэрол Эрнст, вдовы умершего в 2001 году Роберта Эрнста, сумел доказать, что причиной смерти мужа его клиентки стала халатность Merck. Присяжные штата Техас присудили ей выплатить $24 млн компенсации и $229 млн штрафа. Всего лишь пары десятков таких приговоров будет достаточно, чтобы уничтожить компанию, и Vioxx имеет все шансы стать последним препаратом в столетней истории Merck & Co.

Летальный исход

Иски пациентов, пострадавших от Vioxx, могут погубить не только Merck – под ударом оказались все производители коксибов. В апреле 2005 года крупнейшая фармацевтическая компания мира Pfizer отозвала с рынка свой препарат Bextra, который занимал третью строчку объемов продаж в этом классе. Его история весьма напоминает Vioxx: руководство Pfizer очень рассчитывало, что продажи коксибов поддержат ее на плаву после истечения срока патента на Viagra, и не особенно стремилось выявить все недостатки этого препарата. Побочные действия Bextra оказались абсолютно аналогичными Vioxx. Гипотеза доктора Фитцджеральда о «неблагополучности» этого класса лекарств получила еще одно подтверждение.

Рабочая группа Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМЕА) в июне 2005 года рекомендовала ограничить применение всех обезболивающих группы коксибов. Потенциально это может в ближайшем будущем привести к неслыханному событию на фармацевтическом рынке – отзыву из продажи целого класса лекарств. Своей очереди на отзыв дожидается нынешний лидер класса – Celebrex производства Pfizer, Prexige от компании Novartis, который сейчас проходит клинические испытания, и все прочие блокираторы боли нового поколения.

По примеру Merck каждый из производителей ожидает вала многомиллионных исков от потребителей. При этом самый серьезный урон может понести фирма Pfizer, которой принадлежат два проблемных препарата: первый коллективный иск – от пациентов, принимавших Bextra, – уже подготовлен. Всего препаратами этого класса пользовались более 200 млн человек. По оценкам специалистов, общее число случаев возникновения побочных эффектов, которые могли быть связаны с приемом данных лекарств, способно достичь 100 000.

Профессор Юрий Наумов, заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии ФПК РУДН полагает, что однозначно доказать связь развития патологий с приемом препаратов адвокатам истцов удастся, в лучшем случае, в одном из ста исков. Однако даже при этом несложный арифметический подсчет показывает, что Merck и Pfizer в сумме предстоит выложить не менее $200 млрд. Такие выплаты поставят компании на грань банкротства, в результате чего расстановка сил на мировом фармацевтическом рынке кардинально изменится. На лидирующие позиции, которые вскоре могут оказаться вакантными, уже нацелилось несколько фирм второго эшелона, имеющих мощные линейки новых препаратов. Например, американская Eli Lilly, которой после истории с коксибами прочат первое место на мировом рынке.

Дмитрий Сомов
24.10.2005  Журнал "Kомпания"